La mortalidad asociada al hígado continúa siendo la principal causa de muerte en personas infectadas por ambos virus
Juanse Hernández y Xavier Franquet, desde Roma (Italia) - 21/07/2011
El hecho de que la enfermedad hepática terminal se haya convertido, desde hace unos años, en la principal causa de muerte entre las personas coinfectadas por VIH y el virus de la hepatitis C (VIH) da una idea sobre la importancia de reducir la morbimortalidad en esta población de pacientes. Una parte de estos esfuerzos se reflejan en los trabajos que, desde diferentes ámbitos de la investigación en la coinfección, han sido presentados en la VI Conferencia sobre Patogénesis, Tratamiento y Prevención del VIH de la Sociedad Internacional del Sida (IAS, en sus siglas en inglés), que se clausuró ayer miércoles en Roma (Italia).
Una de las sesiones ofreció un retrato sobre cuál podría ser la tendencia actual de la coinfección por VIH y VHC, cómo se manifiesta en términos de morbilidad y mortalidad y cuáles podrían ser algunas potenciales estrategias de manejo.
La cohorte de la Red de Investigación en Sida (CoRIS) es una cohorte española, prospectiva, abierta y multicéntrica, que incluye a pacientes adultos con infección por VIH sin experiencia previa en el uso de tratamiento antirretroviral, atendidos en 19 hospitales españoles. El seguimiento y el análisis de dicha cohorte reveló recientemente que, durante el período comprendido entre 1997 y 2006, la prevalencia del uso de drogas por vía parenteral entre las 5.042 nuevas infecciones por VIH diagnosticadas para ese período había disminuido en España de forma notable, pasando de una tasa de un 67,3% en el año 1997 a un 14,5% en 2006. Una tendencia similar se pudo observar también en la prevalencia de la coinfección por VIH y VHC, que se redujo de un 73,8% en 1997 a un 19,8% en 2006.
Los investigadores quisieron evaluar, en esta ocasión, si dicha tendencia temporal a la baja en epidemiología de la hepatitis C en personas con VIH apreciada en los estudios previos se reflejaba también en la tasa de mortalidad asociada al hígado en esta cohorte de pacientes coinfectados. Para tal fin, analizaron los datos de 6.605 pacientes repartidos en dos períodos temporales: de 1997 a 2003 (fase inicial de la era TARGA [terapia antirretroviral de gran actividad]; cohorte retrospectiva de 2.562 pacientes de 10 centros hospitalarios) y de 2003 a 2008 (fase avanzada de la era TARGA; cohorte prospectiva de 3.503 pacientes de 29 hospitales).
Se recopilaron los casos de muerte de los participantes a través de los informes de la propia cohorte, los cuales se cruzaron, para su confirmación, con los proporcionados por el Índice Nacional de Defunciones del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad de España. Los fallecimientos fueron categorizados como muertes asociadas a sida, muertes relacionadas con el hígado y muertes por otras causas (no asociada ni a sida ni al hígado), de acuerdo con el sistema de clasificación internacional de enfermedades.
Un 76% de los participantes eran varones y un 31%, usuarios de drogas por vía parenteral. Las personas que tomaron parte tenían una mediana de edad de 35 años y un recuento mediano de CD4 de 335 células/mm3. Un 36% (n= 2.187) estaban coinfectadas por VHC.
Durante un período de seguimiento de 19.416 persona-años, se produjeron 250 muertes, lo que supuso una tasa de mortalidad de 12,9 por 1.000 persona-años. De los 250 fallecimientos, 176 se dieron en el período 1997-2003 y un total de 74, en el correspondiente a 2004-2008. De las 141 muertes por causa del VIH/sida, 99 tuvieron lugar en 1997-2003 y 42, en 2004-2008. De los 25 fallecimientos que se asociaron con enfermedad hepática, 19 fueron en 1997-2004 y seis, acontecieron en 2004-2008. De las restantes 84 muertes por otras causas (enfermedad cardiovascular, cáncer no asociado a sida, suicidio…), 84 se dieron en 1997-2003 y 26, en el período 2004-2008.
En la tabla se pueden observar las tasas de mortalidad por causas específicas para los dos períodos analizados, y el cociente de tasas de incidencia (IRR, en sus siglas en inglés) e intervalos de confianza del 95% (IC95%) de muerte para el período 2004-2008 tomando como referencia las tasas de fallecimientos registradas en 1997-2003.
Los resultados muestran que, en comparación con el período 1997-2003, se advierte un descenso tanto de la mortalidad en general como de los fallecimientos por causas específicas (sida y hepatopatía) en el conjunto de la población estudiada: las tasas de muerte asociada al hígado y de muerte relacionada con sida fueron, respectivamente, un 61% y un 48% más reducidas en el período 2004-2008. No obstante, si se tiene en consideración sólo a la población coinfectada por VIH y VHC, se puede apreciar cómo las tasas de mortalidad asociadas al hígado y al sida se mantienen prácticamente invariables en los dos períodos temporales estudiados.
Estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de nuevas opciones terapéuticas que permitan tratar la hepatitis C en personas con VIH, así como de nuevas estrategias de manejo de la enfermedad hepática hasta que los nuevos fármacos contra el VHC estén ampliamente disponibles también para esta población de pacientes.
Mientras tanto, la terapia con interferón pegilado y ribavirina continúa siendo el único estándar de tratamiento para las personas coinfectadas, con todas sus limitaciones en términos de eficacia y seguridad. Es bien sabido que la respuesta al tratamiento es más reducida en personas coinfectadas por VIH que en aquellas que sólo tienen VHC. Aunque los motivos no son del todo bien conocidos, se ha postulado que las causas podrían estar relacionadas con la capacidad del sistema inmunitario para responder de forma adecuada y con factores virales.
Con el fin de arrojar un poco más de luz sobre esta cuestión, un equipo de investigadores italiano quiso explorar si las personas con hepatitis C cuya población viral estaba formada por una mezcla de genotipos respondieron peor al tratamiento contra el VHC que aquéllas que simplemente tenían un único genotipo viral. Para tal fin, analizaron la dinámica temporal del virus y si esta podía desempeñar un papel en la respuesta al tratamiento en 22 participantes del estudio KAMON 2, un ensayo multicéntrico, abierto, de prueba de concepto, prospectivo y de distribución aleatoria, que compara el perfil de toxicidad de la monoterapia con lopinavir/ritonavir (Kaletra®) con un tratamiento estándar basado en el mismo inhibidor de la proteasa en pacientes que inician el tratamiento contra la hepatitis C.
Los autores evaluaron la respuesta de los pacientes al tratamiento a la semana 12 (lo que se conoce como respuesta virológica precoz, es decir, la indetectabilidad viral o un descenso igual o superior a 2log) y a la semana 24 después de finalizar la terapia (o respuesta virológica sostenida, esto es, una carga viral indetectable al cabo de 6 meses de acabar el tratamiento).
Los resultados revelan que 11 pacientes fueron respondedores y otros 11 no respondedores. Ambos grupos de personas presentaban a nivel basal características comparables en cuanto a carga viral, sexo, edad, los niveles de las transaminasas alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST] y de la enzima hepática gamma-glutamil-transferasa [GGT], recuentos de células CD4 y CD8, y niveles de carga viral del VIH y el VHC. Sin embargo, a nivel basal, la mayoría de los pacientes respondedores (9/11; 82%) estaban infectados por los genotipos 2 o 3, que responden mejor al tratamiento estándar, a diferencia de los no respondedores, que en su totalidad estaban infectados por los genotipos más difíciles de tratar (1 o 4).
Los investigadores examinaron la dinámica temporal de las cepas del VHC en los participantes no respondedores (los respondedores habían logrado reducir la viremia del virus hepático hasta niveles indetectable a la semana 12 [respuesta virológica precoz]) y hallaron un patrón dinámico de comportamiento de la infección por VHC en este tipo de pacientes: en cinco individuos (45%) que estaban infectados por el genotipo 1 o 4 a nivel basal, se les detectó el genotipo 3 a la semana 12 de tratamiento. No obstante, en todos estos pacientes, a lo largo de las 48 semanas de terapia, reemergió el genotipo dominante de inicio. Los seis pacientes (55%) restantes no respondedores mantuvieron el mismo genotipo a lo largo del tratamiento que el detectado en el momento de inscribirse en el estudio.
Según los autores, dicho patrón dinámico apreciado en la población viral del VHC sugiere que la infección mixta podría ser un fenómeno frecuente en personas coinfectadas por VIH y hepatitis C. Esta mezcla de diferentes genotipos virales, junto con la susceptibilidad propia de cada genotipo, podría contribuir a un respuesta más reducida al tratamiento contra la hepatitis C observada en personas coinfectadas.
Otra de las cuestiones por resolver es hasta qué punto el hígado de las personas que han recibido un tratamiento anti-VHC logra regenerarse, y su efecto a largo plazo. Pese a que se han publicado datos que apuntan a una mejora histológica a nivel hepático tras un tratamiento en pacientes monoinfectados por VHC (un 25-50%), existen, sin embargo, pocos datos sobre el efecto que este fenómeno podría tener en las personas coinfectadas por VIH y VHC en términos de beneficio clínico y supervivencia a largo plazo.
Para esclarecer un poco más esta cuestión, un grupo de investigadores español del Hospital Ramón y Cajal de Madrid (España) evaluó de forma prospectiva a 236 personas coinfectadas. Los participantes, para ser incluidos en el análisis, debían disponer del resultado de una biopsia hepática anterior al tratamiento, haber recibido terapia con interferón pegilado y ribavirina, y tener dos o más resultados consecutivos en la prueba de elastometría transitoria (FibroScanÒ), la cual permite valorar la rigidez o elasticidad del tejido hepático. El estadio de fibrosis se midió por la escala Metavir, un método de valoración que va del 1 (ausencia o fibrosis leve) al 4 (cirrosis).
La edad media de los participantes fue de 42 años y un 90% eran ex usuarios de drogas inyectables. La mayoría de los pacientes tenían un estadio F1 (35%), mientras que un 23% tenía un F4 o cirrosis.
Los autores del estudio definieron regresión de la fibrosis como una reducción de, como mínimo, 1 punto en la escala Metavir, y mejora confirmada, como una disminución de, al menos, 2 puntos en la fibrosis (por ejemplo, de F3 a F1).
De los 236 pacientes incluidos en el ensayo, un 51% logró una respuesta virológica al final del tratamiento (RFT, o carga viral del VHC indetectable en el momento de acabar la terapia). Un 41% alcanzó una respuesta virológica sostenida (RVS, o carga viral indetectable 24 semanas tras finalizar el tratamiento, lo que se considera la curación de la hepatitis C).
La primera elastometría transitoria se realizó en una mediana de tiempo de 3,6 años (0,8 - 7,6) después de concluir el tratamiento contra la hepatitis C, y sus resultados mostraron que la fibrosis se había estabilizado en un 33% de los participantes y que había revertido en un 32%, con un cambio medio de fibrosis de -0,7. Los investigadores advirtieron que la mejora del tejido hepático fue más elevada en personas que habían conseguido una RVS (41% frente a 26%; p= 0,04) y, en una medida mucho menor, en aquéllas que habían alcanzado una RFT (36% frente a 29%).
La segunda y tercera elastometría transitoria, efectuadas 4,95 y 5,43 años después de acabar la terapia contra el VHC, hallaron que la fibrosis había revertido en un 24% y un 11% de los pacientes en los que no se había apreciado una mejoría inicial, siendo más elevada, de nuevo, en aquellos que habían tenido una RVS al tratamiento (60% frente a 43% en personas con RFT y 20% en respondedores nulos; p= 0,01).
Tras ajustar por otros factores como biopsia, índice de actividad histológica, recuento de células CD4, carga viral del VIH y duración del tratamiento, el único que se asoció con reversión progresiva de la fibrosis fue haber conseguido una respuesta virológica sostenida al tratamiento contra el VHC (cociente de riesgo [CR]: 1,94; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,18 - 3,2; p <0,01).
A una conclusión similar llega otro estudiado español del Grupo de Estudio del Sida (GESIDA), cuyos resultados también han sido presentados en esta edición de la IAS y que muestran que obtener una respuesta virológica sostenida tras un tratamiento con interferón pegilado y ribavirina en pacientes coinfectados se asocia con una evidente reversión de la fibrosis hepática.
Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Berenguer J, Alejos B, Hernando V, et al. Temporal trends in liver-related mortality in a prospective cohort of HIV-infected patients in Spain, 1997-2008. 6th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention. 17-20 July 2011, Rome, Italy. Abstract WEAB01.
Porrino L, Bagaglio S, Morsica G, et al. Mixed HCV genotypes infection and response to anti-HCV treatment in HIV/HCV co-infected patients. 6th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention. 17-20 July 2011, Rome, Italy. Abstract WEAB01.
Casado JL, Martí-Belda P, Quereda C, et al. Progressive liver histological improvement after sustained virological response to therapy in HCV/HIV co-infected patients. 6th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention. 17-20 July 2011, Rome, Italy. Abstract WEAB01.
Zamora FX, Montes Ramírez ML, Miralles P, et al. Biomarkers of fibrosis in HIV/HCV-co-infected patients with and without sustained virological response following interferon plus ribavirin. 6th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention. 17-20 July 2011, Rome, Italy. Abstract TUPE185.
