Aunque darunavir/ritonavir junto con raltegravir se muestra seguro y eficaz, su uso podría estar limitado a personas con viremia basal reducida
Juanse Hernández - 24/03/2011
Según los resultados de un estudio presentado en la XVIII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), celebrada recientemente en Boston (EE UU), las personas con VIH que empiezan por primera vez un régimen antirretroviral compuesto por el inhibidor de la proteasa darunavir potenciado con ritonavir (DRV/r, Prezista®/Norvir®) y el inhibidor de la integrasa raltegravir (RAL, Isentress®) podrían tener un mayor riesgo de fracaso virológico y de desarrollar resistencia a raltegravir si comienzan a tomarlo con una carga viral superior a las 100.000 copias/mL.
A la semana 48 de este estudio de un único brazo, realizado por el Grupo de Ensayos Clínicos sobre el Sida de EE UU (ACTG, en sus siglas en inglés), denominado ACTG A5262, se observó fracaso virológico (definido por protocolo) en una cuarta parte de los participantes del ensayo, una tasa más elevada que la apreciada con las combinaciones estándar (de tres fármacos) en la terapia de inicio que incluyen darunavir/ritonavir o raltegravir.
La toxicidad a largo plazo que conlleva el empleo de antirretrovirales continúa suscitando preocupación en las personas con VIH. El santo grial de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) sigue siendo combinar la eficacia con una óptima seguridad a largo plazo, además de ser cómoda para el paciente. Por ello, es necesario que se sigan investigando nuevos fármacos y combinaciones a fin de ampliar el abanico de opciones disponibles para empezar la terapia contra el VIH, sobre todo en aquellas personas que pudieran tener dificultades para tolerar los análogos de nucleósido (ITIN) o hubiesen adquirido un virus con mutaciones de resistencia a esta clase de medicamentos antirretrovirales. En este sentido, el estudio ACTG A5262 es un ensayo piloto diseñado para evaluar un tratamiento alternativo a los disponibles en la actualidad.
El objetivo principal de este estudio de 52 semanas de duración fue calcular la proporción acumulativa de personas sin experiencia previa al tratamiento antirretroviral que experimentan fracaso virológico en el transcurso de las 24 semanas tras el inicio de un régimen consistente en 800/100mg de darunavir y ritonavir una vez al día y 400mg de raltegravir dos veces al día. El equipo de investigadores definió fracaso virológico como: a) carga viral confirmada superior a 1.000 copias/mL a la semana 12, o b) un rebote confirmado de >0,5log copias/mL desde la semana 4 a la semana 12 (o un rebote confirmado de >50 copias/mL en pacientes con ≤50 copias/mL a la semana 4), o c) una carga viral confirmada superior a 50 copias/mL a la semana 24 o más tarde.
En el ensayo podían participar hombres y mujeres con VIH, de 18 años de edad o mayores, sin experiencia en el uso de tratamiento antirretroviral y con una carga viral plasmática ≥5.000 copias/mL. Entre los criterios de inclusión, figuraban también no tener mutaciones de resistencia primaria asociadas a raltegravir y no presentar más de una mutación de resistencia vinculada a darunavir, aunque los participantes podrían tener mutaciones de resistencia basales a análogos de nucleósido y a no análogos de nucleósido (ITINN). Tres de los 112 participantes tuvieron mutaciones de resistencia a los inhibidores de la proteasa al comienzo del estudio. Por otra parte, se permitió participar a personas con insuficiencia renal que no requerían diálisis.
El estudio inscribió a 113 participantes, si bien una persona no empezó el tratamiento. La mediana de edad fue de 36 años (rango intercuartil [RIC]: 27 - 45 años); 98 eran hombres (88%); 49 eran blancos (44%); 40 integrantes del estudio (36%) tenían un recuento inferior a 200 células/mm3, y 49 (44%), una carga viral superior a 100.000 copias/mL.
De las 112 personas que iniciaron el tratamiento, un total de 97 (87%) completaron el seguimiento del estudio definido por protocolo y 15 (13%) interrumpieron su participación de forma prematura: 7 no fueron capaces de llegar al hospital, 4 no pudieron ser contactados, 2 retiraron su consentimiento, uno no podía cumplir con los requisitos del estudio, y otro falleció a causa de una criptosporidiosis.
Los resultados muestran que, a la semana 24, diecisiete personas (16%; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 10 - 24) cumplieron los criterios de fracaso virológico según el protocolo del estudio; de estos 17 pacientes, en 11 el régimen antirretroviral fue incapaz de controlar la replicación viral y en 6 se produjo un rebote viral tras un control inicial.
A la semana 48, se produjeron 11 rebotes de la carga viral adicionales, por lo que 28 participantes (26%; IC95%: 19 - 36) se ajustaron a los criterios de fracaso virológico de acuerdo con el protocolo del estudio.
De los 28 participantes que cumplieron los criterios de fracaso virológico a la semana 48, 13 (46%) tuvieron niveles confirmados de carga viral entre 51 y 200 copias/mL.
Según un análisis por intención de tratamiento (que no tuvo en cuenta a los pacientes que quedaron fuera del ensayo), un 79% de los individuos (IC95%: 70 - 86) alcanzaron la indetectabilidad viral (<50 copias/mL) a la semana 24 y un 71% (IC95%: 61 - 79), a la semana 48.
Los investigadores hallaron que, tras ajustar los resultados en función de la edad y el sexo, una carga viral anterior al tratamiento superior a 100.000 copias/mL casi cuadruplicó el riesgo de fracaso virológico (cociente de riesgo [CR]: 3,76; IC95%: 1,52 - 9,31; p= 0,004). Por otro lado, cada 100 células de más en el recuento de CD4 anterior a la terapia disminuyó el riesgo de dicho fracaso en casi un 25% (CR: 0,77; IC95%: 0,61 - 0,98; p= 0,037).
Los autores del estudio pudieron realizar pruebas de resistencia genotípica en 25 pacientes de los 28 en los que la combinación antirretroviral había fracasado. Los resultados de las pruebas mostraron mutaciones de resistencia a raltegravir en 5 participantes (20%), los cuales habían empezado todos el tratamiento con una carga viral por encima de las 100.000 copias/mL. En estas 5 personas se pudo detectar la mutación primaria N155H/N que confiere resistencia a raltegravir, que en dos casos se asoció también a la mutación Q148K/Q, la cual se relaciona asimismo con resistencia a raltegravir.
Por lo que respecta a la seguridad y tolerabilidad de la combinación evaluada, 22 participantes (20%) tuvieron efectos secundarios de grado 3 o 4; cinco casos estuvieron posiblemente relacionados con los medicamentos estudiados, pero no se pudo determinar de forma concluyente. Tres pacientes cambiaron o interrumpieron el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos. Se observaron aumentos medianos significativos a la semana 48 en los niveles en ayunas del colesterol total (9 mg/dL; p <0,001), colesterol de alta densidad o colesterol ‘bueno’ (17 mg/dL; p <0,001), colesterol de baja densidad o colesterol ‘malo’ (30 mg/dL; p <0,001), y triglicéridos (23 mg/dL; p= 0,006).
En sus conclusiones, los investigadores indican que, a pesar de que la combinación de darunavir/ritonavir se mostró eficaz y bien tolerada en personas sin experiencia previa en tratamientos antirretrovirales, los pacientes con una carga viral basal superior a 100.000 copias/mL podrían tener un mayor riesgo de desarrollar fracaso virológico y mutaciones de resistencia a raltegravir.
Dado que el ensayo ACTG A5262 solo tiene un brazo de estudio, si se quiere valorar qué implicaciones tienen sus hallazgos en la práctica clínica, se requerirá comparar la combinación de tratamiento estudiada (darunavir/ritonavir + raltegravir) con un régimen antirretroviral estándar de inicio de tratamiento. En este sentido, se espera que el ensayo europeo NEAT001/ANRS 143 (véase La Noticia del Día 10/02/2011), que, de forma aleatoria y abierta, evaluará y comparará durante 96 semanas la citada combinación con un régimen compuesto por darunavir/ritonavir junto con emtricitabina y tenofovir (FTC + TDF, Truvada®), pueda proporcionar más información acerca de si la combinación de dos antirretrovirales funciona igual de bien en primera línea de tratamiento que un régimen estándar formado por un inhibidor de la proteasa potenciado y dos análogos de nucleósido.
El Gobierno boliviano ha recurrido al foro de Derecho Internacional que dirige el catedrático de Derecho Mercantil de Cantabria, Jorge Tomillo; un foro internacional que lidera la Universidad de Cantabria y que también ha asesorado a los gobiernos de México, Guatemala y República Dominicana, y ha elaborado varios dictámenes para la Unión Europea.
